用干细胞从死神手里抢人，50岁急性肾衰竭患者静脉输注脐带干细胞后得救

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免疫球蛋白A（IgA）肾病（IgAN）是一种自身免疫性疾病，是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。

IgA积聚在肾脏肾小球中，导致慢性炎症。其症状可轻可重，有些病例可能多年无症状，甚至只有在死后才能检测到，但有些病例表现为可见的血尿，高血压。

在较严重的IgAN病例中，肾功能会迅速丧失，并导致肾衰竭。在急性肾功能衰竭期间，肾功能的突然丧失与血清肌酐和电解质水平的升高有关。在这种情况下，由于机体无法正常代谢废物、控制病原体，最终导致全身炎症的增加。

众所周知，间充质干细胞（MSC）具有抗炎、抗凋亡和促血管生成的特性。在过去十年中，MSC给药的安全性已不断地得到证明。

另外，在IgAN小鼠模型中，脐带间充质干细胞被发现具有恢复和保护作用，与其他来源的间充质干细胞相比，来源于人脐带的间充质干细胞（hUC-MSC）具有更强的增殖能力和治疗活性，并可以生成生长因子，这些生长因子可刺激分泌有治疗潜力的物质。

那么，在人体中，hUC-MSC治疗IgAN的效果如何呢？

来自巴拿马干细胞研究所和美国REGENCare公司的科学家在《American Journal of Translational Research》发表了题为“Case report: effect of umbilical cord mesenchymal stem cells on immunoglobulin A nephropathy after acute renal failure”的病例报告，证明了脐带来源间充质干细胞给药对一位50岁IgA肾病患者的安全性、耐受性和益处。

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2019年12月，一名50岁男性在接受阿奇霉素治疗的上呼吸道感染后，出现持续的双侧疼痛、不适和腹泻。呼吸道或胃肠道感染后粘膜介导的免疫反应被认为是IgAN发作的可能诱因。

他于2020年1月在美国就诊。实验室分析显示，肌酐水平（6.2 mg/dL）、c-反应蛋白（74 mg/L）钾（6.4 mmol/L）均升高。

后来，这位患者因高血压入院。包括肾活检在内的进一步检查显示IgA肾病伴低C3。患者需要进行几轮血液透析和环孢素治疗，以及针对肺水肿和高血压危象的治疗。稳定后，患者出院时肌酐水平为3.0 mg/dL。

2020年3月，患者前往巴拿马干细胞研究所接受hUC-MSC治疗。在3天的时间里，患者共静脉注射了1.2亿个hUC-MSC，并为此提供了书面知情同意书。患者在治疗后一个月、两个月和六个月进行了随访。肌酸酐水平的变化通过简单线性图进行了可视化。

该方案的hUC-MSC是从自愿捐赠的人脐带组织样本中分离出来的，这些样本的传染病检测呈阴性且为正常健康分娩。hUC-MSC根据当前国际标准化组织（ISO）9001指南和MediStem Panama Inc.的良好组织操作规范21 CFR 1271进行了处理。

结果显示，患者对hUC-MSC的输注具有良好的耐受性。在给药期间或给药后或任何随访中均未报告不良事件。在1个月的随访中，患者的血压降至130/80毫米汞柱，并报告说感觉“好多了”。

UC-MSC给药后的血红蛋白、红细胞压积和血压读数

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来源：Riordan, N. H., et al. 2022

在2个月的随访中，血液检查显示血红蛋白为15.3 g/dL，HCT为44.4%，肌酸酐水平已降至1.03 mg/dL。在6个月的随访中，患者的血压读数正常（120/80 mmHg）。肌酸酐水平保持在1.0 mg/dL。

患者报告称，由于血压改善，他已经不再服用硝苯地平了。

急性肾功能衰竭患者的肌酐水平（mg/dL）

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来源：Riordan, N. H., et al. 2022

患者在出院后，肌酐水平仍保持升高和不变，尽管服用硝苯地平，高血压仍持续存在。这表明IgAN还没有完全消退。在接受hUC-MSC后的几个月内，患者经历了显着且持续的改善。

然而，考虑到hUC-MSC给药后患者的肾脏状况有所改善，MSC的抗炎和自身免疫特性可能反映了引发IgAN发作的异常免疫反应。间充质干细胞的血管生成和再生特性也可能专门针对肾衰竭后对肾脏的损伤。

这种改善的作用机制还需要进一步研究。不过，倒是有一篇综述梳理了IgA肾病的免疫驱动因素。

来自英国莱斯特大学的科学家在《International Journal of Immunogenetics》发表了题为“Immunological drivers of IgA nephropathy: Exploring the mucosa–kidney link”的综述，汇总了IgAN中已建立的免疫学范例，研究了抗原-粘膜免疫反应如何驱动疾病，并讨论了如何使用这些知识来开发新的治疗方法。

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IgAN是一种免疫复合物介导的疾病，其病理生理学已被“四次打击假说”（four-hit hypothesis）所框定，意思是需要发生四个事件才会产生具有临床意义的疾病。接下来将展开讲讲是哪四个事件。

Hit 1：O-半乳糖基化IgA1不良

IgA是粘膜表面的主要免疫球蛋白，它是人体中产量最高的免疫球蛋白，以单体（mIgA）和聚合（pIgA）形式存在。IgA1铰链区较长，通常具有多个O连接聚糖。

O-糖基化过程将N-乙酰半乳糖胺（GalNac）添加到苏氨酸和/或丝氨酸残基上，由N-乙酰半乳糖氨基转移酶2（GALNT2）催化，然后GalNac通过核心1 ß1,3-半乳糖基转移酶进行O-半乳糖基化（C1GALT1）。

这种半乳糖基化过程的中断是IgAN的一个决定性特征。粘膜IgA1的O-半乳糖基化程度很低（这可以通过凝集素结合试验测），这种形式的IgA1在血清、尿液和IgAN的肾小球沉积物中富集。

人类IgA的自然状态

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来源：Selvaskandan, H., et al. 2022

Hit 2：抗-gd-IgA1

o对gd-IgA1具有特异性的抗体在IgAN中升高，并与不良预后相关。可能通过以下方式发生：

1.针对gd-IgA1铰链区暴露的GalNaAc残基的“新表位”的自身抗体反应。

2.对微生物GalNac的反应，其通过“分子模拟”错误地靶向gd-IgA1。

补体系统可以由三个途径激活。经典途径是由抗原-抗体复合物激活。凝集素结合途径被常见于微生物表面的甘露糖部分激活，甘露糖被MBL结合。替代途径是一种持续激活的途径，由C3硫酯键的水解推动

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来源：Selvaskandan, H., et al. 2022

Hit 3：含有gd-IgA1的循环免疫复合物（gd-IgA1CIC）

gd-IgA1 CIC在IgAN的血清中升高，并与疾病严重程度相关。与单体gd-IgA1不同，gd-IgA1 CIC在体外促进系膜增殖和炎症，肾小球中存在gd-IgA1 CIC是IgAN炎症的关键驱动因素。

Hit 4：系膜IgA1沉积伴有可变炎症和纤维化

系膜IgA1沉积可能通过与转铁蛋白受体（CD71）、可溶性CD89（sCD89）、转谷氨酰胺酶-2、β-1,4-半乳糖基转移酶-1的相互作用而发生。所有这些相互作用都在IgAN中上调。

在IgAN中，IgA1结合并促进循环髓系细胞的CD89脱落，导致循环IgA1–sCD89复合物的形成。gd-IgA1 CIC的系膜沉积可驱动局部炎症反应，这是由细胞因子释放和补体系统激活引起的。这种情况的程度是可变的，因此导致了疾病进展的异质性。

驱动IgAN的机制概述

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来源：Selvaskandan, H., et al. 2022

基于当前这些对于机制的解析，越来越多的IgAN疗法被开发出来，特别是新的粘膜导向治疗。包括：B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）导向治疗、羟氯喹、微生物组导向治疗。

对微生物和环境抗原与粘膜免疫系统之间复杂相互作用的理解，为IgAN中可能存在的新致病途径提供了有价值的见解。IgAN中聚合物gd-IgA1的粘膜生成失调可能是多基因因素导致的，粘膜微生物组和环境抗原暴露也有额外的影响。

我们可以乐观地期待IgAN未来2期和3期临床试验的最终结果。

参考资料

[1].Riordan, N. H., Ambrozic, R. A., & Paz-Rodríguez, J. (2022). Case report: effect of umbilical cord mesenchymal stem cells on immunoglobulin A nephropathy after acute renal failure. American journal of translational research, 14(7), 4855–4859.

[2].Selvaskandan, H., Barratt, J., & Cheung, C. K. (2022). Immunological drivers of IgA nephropathy: Exploring the mucosa-kidney link. International journal of immunogenetics, 49(1), 8–21. https://doi.org/10.1111/iji.12561

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作者：古古古、摩西

审校：南风 | 咏彤

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